Sources : http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150908132596/anx_132596_fr.pdf
Petit soucis de mise en forme suite a copie a partir d'un PDF, et je dors dessus ... en attendant que je puisse faire mieux, je vous conseille simplement de télécharger le PDF en lien ci dessus.
1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 2 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Xyrem 500 mg/mL solution buvable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque mL de solution contient 500 mg d’oxybate de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution buvable. La solution buvable est claire à légèrement opalescente. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de la narcolepsie chez les patients adultes présentant une cataplexie. 4.2 Posologie et mode d’administration Le traitement devra être initié et suivi par un médecin spécialiste des troubles du sommeil. Posologie La dose initiale recommandée est de 4,5 g/jour d’oxybate de sodium à fractionner en deux prises de 2,25 g/dose. La posologie doit être individualisée en fonction de l’efficacité et de la tolérance (voir rubrique 4.4) jusqu’à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner en deux prises identiques de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5 g par jour (soit 0,75 g/dose). Un minimum de 1 à 2 semaines est recommandé entre chaque augmentation de dose. La posologie de 9 g/jour ne doit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômes sévères à des doses de 18 g/jour ou plus (voir rubrique 4.4). Des doses uniques de 4,5 g ne doivent pas être administrées sauf si le patient a atteint cette dose après une période d’adaptation posologique. Si l’oxybate de sodium et le valproate sont utilisés de façon concomitante (voir rubrique 4.5), une diminution de 20 % de la dose d’oxybate de sodium est recommandée. La dose initiale recommandée pour l’oxybate de sodium, quand il est utilisé concomitamment avec le valproate est de 3,6 g par nuit, administrée par voie orale en 2 doses égales d’approximativement 1,8 g. Si l’utilisation concomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance doivent être suivies et la dose adaptée en conséquence (voir rubrique 4.4). Arrêt de Xyrem Les effets à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium n’ont pas été évalués de façon systématique lors d’essais cliniques contrôlés (voir rubrique 4.4). Si le patient arrête de prendre le médicament pendant plus de 14 jours consécutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plus faible. 3 Populations particulières Patients âgés L’apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit être recherchée chez les sujets âgés traités par l’oxybate de sodium (voir rubrique 4.4). Insuffisants hépatiques La posologie initiale doit être réduite de moitié chez tous les patients insuffisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologique devront être surveillés avec attention (voir rubrique 4.4). Insuffisants rénaux Tous les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandations diététiques afin de réduire leur consommation de sodium (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible Mode d’administration Xyrem doit être absorbé par voie orale au moment du coucher puis de nouveau 2,5 à 4 heures plus tard. Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem au moment du coucher. Une seringue graduée ainsi que deux godets doseurs de 90 mL et deux bouchons de sécurité enfant sont fournis avec Xyrem. Chaque dose mesurée de Xyrem doit être versée dans un godet doseur et diluée dans 60 mL d’eau avant absorption. L’alimentation réduisant significativement la biodisponibilité de l’oxybate de sodium, les patients doivent prendre leur repas au minimum plusieurs (2-3) heures avant la première prise de Xyrem. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas. Les doses doivent être utilisées dans les 24 heures suivant leur préparation ou être jetées. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1. Patients présentant une dépression majeure. Patients ayant une insuffisance en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase. Patients traités par des opiacés ou des barbituriques. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Xyrem peut provoquer une dépression respiratoire. Dépression respiratoire et du système nerveux central (SNC) L’oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire. Un épisode apnéique et une dépression respiratoire ont été observés chez un volontaire sain à jeun après une prise unique de 4,5 g (le double de la dose initiale recommandée). Les patients doivent être interrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l’appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. En raison d’un risque plus élevé d’apnée du sommeil, les patients traités par l’oxybate de sodium ayant un IMC ≥ 40 kg/m2 doivent être étroitement surveillés. Au cours des essais cliniques, environ 80 % des patients traités par l’oxybate de sodium ont continué à prendre un stimulant du SNC. L’effet sur la respiration pendant la nuit n’est cependant pas connu. Avant d’augmenter la dose d’oxybate de sodium (voir rubrique 4.2), les prescripteurs doivent être avertis que des apnées du sommeil surviennent chez 50 % des patients narcoleptiques. 4 • Benzodiazépines Compte tenu de la possibilité d’augmentation du risque de dépression respiratoire, l’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’oxybate de sodium doit être évitée. • Alcool et dépresseur du SNC L’utilisation concomitante d’alcool ou de tout médicament dépresseur du SNC et d’oxybate de sodium peut entraîner une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodium, ainsi qu’une augmentation du risque de dépression respiratoire. Par conséquent, les patients devront être mis en garde contre la prise d’alcool avec l’oxybate de sodium. • Inhibiteurs de la Gamma hydroxybutyrate (GHB) déshydrogénase Des précautions sont requises pour les patients traités de façon concomitante par valproate ou par d’autres inhibiteurs de la GHB déshydrogénase car des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été observées quand l’oxybate de sodium est co-administré avec le valproate (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante est justifiée, un ajustement de la posologie doit être envisagé (voir rubrique 4.2). De plus, la réponse du patient et la tolérance devront être suivies avec attention et la posologie devra être adaptée en conséquence. • Topiramate Coma et augmentation de la concentration plasmatique de GHB ont été observés après coadministration d'oxybate de sodium et de topiramate. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre l'utilisation du topiramate avec l'oxybate de sodium (rubrique 4.5). Risque d’abus et de dépendance L’oxybate de sodium, qui est le sel de sodium du gamma hydroxybutyrate (GHB), est un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant un risque d’abus bien connu. Avant traitement, les médecins devront rechercher chez les patients des antécédents ou une prédisposition à l’abus médicamenteux. Les patients devront être régulièrement surveillés et en cas de suspicion d’abus, le traitement par l’oxybate de sodium devra être arrêté. Des cas de dépendance après utilisation illicite de GHB à doses répétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux doses thérapeutiques, ont été rapportés. Bien que l’apparition d’une dépendance chez les patients traités par l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques n’ait pas été clairement démontrée, cette possibilité ne peut être exclue. Porphyrie Il a été démontré un effet porphyrogénique de l’oxybate de sodium chez l’animal ou dans des modèles in vitro ; par conséquent, son utilisation est considérée comme dangereuse chez les patients ayant une porphyrie. Effets neuropsychiatriques Les patients traités par l’oxybate de sodium peuvent présenter une confusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façon approfondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellement. D’autres manifestations neuropsychiatriques telles qu’anxiété, psychose, paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troubles de la pensée et/ou d’anomalies du comportement lors d’un traitement par l’oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. La survenue d’une dépression lors d’un traitement par l’oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patients ayant des antécédents dépressif et/ou suicidaire, il faudra surveiller particulièrement et avec attention l’apparition de symptômes dépressifs au cours du traitement par l’oxybate de sodium. L’utilisation de Xyrem est contre-indiquée en cas de dépression majeure (voir rubrique 4.3). En cas d’incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité par l’oxybate de sodium, le prescripteur devra poursuivre les investigations afin d’éliminer des étiologies sous-jacentes. 5 Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des essais cliniques avec l’oxybate de sodium. Il n’est pas possible de déterminer si tous les épisodes ou seulement certains d’entre eux correspondent à un somnambulisme vrai (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autre trouble médical spécifique. Le risque de blessure ou d’automutilation doit être pris en compte chez tout patient somnambule. C’est pourquoi, les épisodes de somnambulisme doivent être minutieusement évalués et des actions appropriées envisagées. Apport en sodium Les patients prenant de l’oxybate de sodium recevront un apport journalier supplémentaire en sodium compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5 g/jour de Xyrem) et 1,6 g (pour une dose de 9 g/jour de Xyrem). Des recommandations diététiques pour réduire l’apport sodé doivent être données aux patients ayant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). Patients âgés Les données cliniques chez le sujet âgé sont très limitées. Par conséquent, les patients âgés doivent être suivis avec attention en cas de déficience des fonctions motrices et/ou cognitives, lors d’un traitement par l’oxybate de sodium. Patients épileptiques Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités par l’oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium n’ont pas été établies, son utilisation n’est donc pas recommandée. Effet rebond et syndrome de sevrage Les effets à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium n’ont pas été évalués systématiquement au cours des essais cliniques contrôlés. Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plus élevée à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que l’expérience acquise lors des études cliniques avec l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez des patients atteints de narcolepsie/cataplexie n’ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des évènements tels qu’insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l’arrêt du GHB. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions L’association de l’alcool et de l’oxybate de sodium peut provoquer une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodium. Les patients devront être mis en garde contre l’utilisation de boissons alcoolisées avec l’oxybate de sodium. L’oxybate de sodium ne doit pas être utilisé en association avec des hypnotiques sédatifs ou avec d’autres dépresseurs du SNC. Hypnotiques sédatifs Les études d’interactions médicamenteuses chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et lorazépam (dose unique de 2 mg) et tartrate de zolpidem (dose unique de 5 mg) n’ont pas montré d’interactions pharmacocinétiques. Une augmentation de la somnolence a été observée lors de l’administration concomitante d’oxybate de sodium (2,25 g) et de lorazépam (2 mg). L’interaction pharmacodynamique avec le zolpidem n’a pas été évaluée. Lors de l’association de doses plus élevées d’oxybate de sodium, jusqu’à 9 g/jour, et de doses plus élevées d’hypnotiques (dans l’intervalle de doses recommandé), des interactions pharmacodynamiques avec symptômes de dépression du système nerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (voir rubrique 4.3). Tramadol Une étude d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et tramadol (dose unique de 100 mg) n’a pas montré d’interaction 6 pharmacocinétique/pharmacodynamique. Lors de l’association de doses plus élevées d’oxybate de sodium, jusqu’à 9 g, et de doses plus élevées d’opiacés (dans l’intervalle de doses recommandé), des interactions pharmacodynamiques avec symptômes de dépression du système nerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (voir rubrique 4.3). Antidépresseurs Les études d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et antidépresseurs, chlorhydrate de protriptyline (dose unique de 10 mg) et duloxétine (60 mg à l’état d’équilibre), n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique. Il n’a pas été observé d’effet additionnel sur la somnolence lors de la comparaison de doses uniques d’oxybate de sodium seul (2,25 g), et de doses d’oxybate de sodium (2,25 g) en association avec la duloxétine (60 mg à l’état d’équilibre). Les antidépresseurs ont été utilisés dans le traitement de la cataplexie. Un possible effet additif des antidépresseurs et de l’oxybate de sodium ne peut pas être exclu. La fréquence des effets indésirables a été augmentée lors de la co-administration d’oxybate de sodium et d’antidépresseurs tricycliques. Modafinil Une étude d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et modafinil (dose unique de 200 mg) n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique. L’oxybate de sodium a été administré de façon concomitante avec des médicaments stimulants du SNC chez environ 80 % des patients au cours des études cliniques dans la narcolepsie. L’effet sur la respiration pendant la nuit n’est cependant pas connu. Oméprazole La co-administration d’oméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’oxybate de sodium. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la dose d’oxybate de sodium lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons. Ibuprofène Des études d’interaction chez le volontaire sain ont démontré l’absence d’interaction pharmacocinétique entre l’oxybate de sodium et l’ibuprofène. Diclofénac Des études d’interaction chez le volontaire sain ont démontré l’absence d’interaction pharmacocinétique entre l’oxybate de sodium et le diclofénac. La co-administration d’oxybate de sodium et de diclofénac chez le volontaire sain a réduit les troubles de l’attention dus à l’administration de Xyrem seul, selon les résultats des tests psychométriques. Inhibiteurs de la GHB déshydrogénase L’oxybate de sodium étant métabolisé par la GHB déshydrogénase, il existe un risque potentiel d’interaction avec les médicaments stimulant ou inhibant cette enzyme (ex : valproate, phénytoïne ou éthosuximide) (voir rubrique 4.4) La co-administration d’oxybate de sodium (6 g par jour) et de valproate (1250 mg par jour) a entraîné une augmentation de l’exposition systémique à l’oxybate de sodium d’environ 25 % et n’a pas entraîné de modification de la Cmax. Aucun effet sur la pharmacocinétique du valproate n’a été observé. Les effets pharmacodynamiques en résultant, y compris l’augmentation des troubles cognitifs et de la somnolence, ont été supérieurs lors de la co-administration par rapport à ceux observés lors de l’administration de chaque médicament seul. Si l’administration concomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance devront être suivies et la posologie adaptée si nécessaire (voir rubrique 4.2). Topiramate De possibles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques ne peuvent être exclues lors de l’utilisation concomitante d'oxybate de sodium et de topiramate, car un coma et une augmentation de la concentration plasmatique de GHB ont été signalés chez des patients utilisant de l’oxybate de sodium et du topiramate de façon concomitante (rubrique 4.4). 7 Des études in vitro réalisées sur microsomes hépatiques humains poolés montrent que l’oxybate de sodium n’inhibe pas significativement l’activité des isoenzymes humaines (voir rubrique 5.2). 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène mais un effet embryoléthal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). Des données provenant d’un nombre limité de femmes enceintes exposées durant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d’un risque accru d’avortement spontané. A ce jour, il n’y a pas d’autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif, ni de toxicité fœtale/néonatale de l’oxybate de sodium. L’oxybate de sodium n’est pas recommandé pendant la grossesse. Allaitement L’excrétion dans le lait de l’oxybate de sodium et/ou de ses métabolites n’est pas connue. L’allaitement n’est pas recommandé au cours du traitement par l’oxybate de sodium. Fertilité Il n’existe pas de données sur les effets de l’oxybate de sodium sur la fertilité. Les études chez les rats mâles et femelles à des doses de GHB allant jusqu'à 1000 mg/ kg/ jour, n'ont pas mis en évidence d’effet indésirable sur la fertilité. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines L’oxybate de sodium a un retentissement majeur sur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Pendant au minimum 6 heures après la prise d’oxybate de sodium, les patients ne doivent pas entreprendre d’activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l’utilisation de machines ou la conduite automobile. Quand les patients commencent à prendre de l’oxybate de sodium et jusqu’à ce qu’ils sachent si le médicament a encore des effets le jour suivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d’un véhicule, la manipulation d’une machine lourde ou la réalisation d’une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont sensations vertigineuses, nausées et céphalées, survenant chez 10 à 20 % des patients. Les effets indésirables les plus graves sont tentative de suicide, psychose, dépression respiratoire et convulsion. La sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie ont été établies au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour une étude où la cataplexie n’était pas un critère d’inclusion. Deux études de phase 3 et une étude de phase 2, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles ont été réalisées pour évaluer l’oxybate de sodium dans l’indication fibromyalgie. En outre, des études croisées d'interaction médicamenteuse avec de l'ibuprofène, du diclofénac et du valproate, en double aveugle, contrôlées versus placebo, randomisées, ont été réalisées chez des sujets sains et sont résumées dans la rubrique 4.5. 8 En plus des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation. Il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence de leur incidence dans la population traitée. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables sont listés selon les classes de systèmes d’organes MedDRA. Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Infections et infestations Fréquent : rhinopharyngite, sinusite Affections du système immunitaire Peu fréquent : hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : anorexie, diminution de l’appétit Fréquence indéterminée : déshydratation Affections psychiatriques Fréquent : dépression, cataplexie, anxiété, rêves anormaux, état confusionnel, désorientation, cauchemars, somnambulisme, troubles du sommeil, insomnie, insomnie de milieu de nuit, nervosité Peu fréquent : tentative de suicide, psychose, paranoïa, hallucinations, troubles de la pensée, agitation, insomnie d’endormissement Fréquence indéterminée : idées suicidaires, humeur euphorique Affections du système nerveux Très fréquent : sensations vertigineuses, céphalées Fréquent : paralysie du sommeil, somnolence, tremblements, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation, dysgueusie Peu fréquent : myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos Fréquence indéterminée: convulsions Affections oculaires Fréquent : vision trouble Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent : vertige Affections cardiaques Fréquent : palpitations Affections vasculaires Fréquent : hypertension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : dyspnée, ronflement, congestion nasale Fréquence indéterminée : dépression respiratoire, apnée du sommeil Affections gastro-intestinales Très fréquent : nausées (la fréquence des nausées est plus importante chez la femme que chez l’homme) 9 Fréquent : vomissements, diarrhée, douleur abdominale haute Peu fréquent : incontinence fécale Fréquence indéterminée : sécheresse de la bouche Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : hyperhidrose, rash Fréquence indéterminée : urticaire, angiœdème Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquent : arthralgies, spasmes musculaires, douleur dorsale Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : énurésie nocturne, incontinence urinaire Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent : asthénie, fatigue, sensation d’ébriété, œdème périphérique Investigations Fréquent : augmentation de la pression artérielle, perte de poids Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : chute Description de certains effets indésirables Chez certains patients, les accès de cataplexie peuvent réapparaître à une fréquence plus élevée à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium, cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que l’expérience acquise lors des études cliniques avec l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez des patients narcoleptiques/cataplexiques n’ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des effets indésirables tels qu’insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l’arrêt du GHB. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9 Surdosage Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avec l’oxybate de sodium sont limitées. La plupart des données proviennent de l’utilisation illicite du GHB. L’oxybate de sodium est le sel sodique du GHB. Les manifestations associées au syndrome de sevrage ont été observées en dehors des doses thérapeutiques. Symptômes Les patients ont présenté des degrés divers d’altération de la conscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité, agressif avec ataxie et un coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), des sueurs, des céphalées et une altération des capacités psychomotrices peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observé à fortes doses. Des myoclonies et des crises tonico-cloniques ont été rapportées. Des cas d’altération du rythme et de l’amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés. Respiration de Cheyne-Stokes et apnée ont été observées. Bradycardie et hypothermie peuvent accompagner une perte de conscience ainsi qu’une hypotonie musculaire sans perte des réflexes ostéotendineux. La bradycardie a bien répondu à une administration intraveineuse d’atropine. 10 Prise en charge Un lavage gastrique peut être envisagé si l’ingestion d’autres produits est suspectée. En raison de la possibilité de vomissements en présence d’une altération de la conscience, la mise en position de sécurité (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être justifiées. Malgré la possibilité d’absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuvent devenir agressifs au moment de l’intubation, une séquence d’induction rapide (sans l’usage de sédatifs) doit être envisagée. Aucune régression des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodium ne peut être attendue avec l’administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de naloxone dans le traitement d’un surdosage avec le GHB. L’utilisation de l’hémodialyse ou de toute autre forme d’épuration extracorporelle n’a pas été étudiée en cas de surdosage par l’oxybate de sodium. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l’oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX04. L’oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l’architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d’action précis de l’oxybate de sodium n’est pas connu, cependant l’oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L’oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu’il réduit la fréquence des épisodes d’endormissement en sommeil paradoxal (SOREMPs). D’autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués. Selon les données des essais cliniques, plus de 80 % des patients ont maintenu l’utilisation d’un stimulant en association. L’efficacité de l’oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles (études 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour l’essai 2 où la cataplexie n’était pas un critère d’inclusion. L’association d’un stimulant était autorisée dans toutes les études (sauf pour la phase de traitement actif de l’essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essais à l’exception de l’essai 2. Dans chaque étude, la dose quotidienne était divisée en 2 doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard. Tableau 1 Résumé des études cliniques réalisées avec l’oxybate de sodium pour le traitement de la narcolepsie Etude Efficacité primaire N Efficacité secondaire Durée Traitement actif et dose (g/j) Etude 1 EDS (ESS) ; CGIc 246 MWT/architecture du sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ 8 semaines Xyrem 4,5-9 Etude 2 EDS (MWT) 231 Architecture du sommeil/ESS/ GCIc/sommes 8 semaines Xyrem 6-9 Modafinil 200-600 mg Etude 3 cataplexie 136 EDS (ESS)/CGIc sommes 4 semaines Xyrem 3-9 Etude 4 cataplexie 55 aucun 4 semaines Xyrem 3-9 11 EDS : somnolence diurne excessive ; ESS : Echelle de sommeil d’Epworth ; MWT : maintien du test de veille-sommeil ; sommes : nombre de sommes inattendus pendant la journée ; CGIc : impression clinique globale de changement ; FOSQ : résultats fonctionnels du questionnaire de sommeil. L’essai 1 a inclus 246 patients narcoleptiques avec une période d’une semaine de titration. Les mesures primaires de l’efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l’échelle de sommeil d’Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par l’investigateur utilisant l’impression clinique globale de changement (CGIc). Tableau 2 Résumé de l’ESS dans l’essai 1 Echelle de sommeil d’Epworth (ESS ; de 0 à 24) Groupe de dose [g/d(n)] Valeur de référence Endpoint Changement médian par rapport à la valeur de référence Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p-valeur) Placebo (60) 17,3 16,7 -0,5 - 4,5 (68) 17,5 15,7 -1,0 0,199 6 (63) 17,9 15,3 -2,0 0,001 9 (55) 17,9 13,1 -2,0 < 0,001 Tableau 3 Résumé de la CGI-c de l’essai 1 Impression clinique globale de changement (CGI-c) Groupe de dose ([g/d (n)] Répondeurs* N (%) Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p-valeur) Placebo (60) 13 (21,7) - 4,5 (68) 32 (47,1) 0,002 6 (63) 30 (47,6) < 0,001 9 (55) 30 (54,4) < 0,001 *les données de la CGI-c ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés. L’essai 2 a comparé les effets de l’administration orale de l’oxybate de sodium, du modafinil et de l’association oxybate de sodium + modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaient du modafinil à une dose déterminée ou l’équivalent placebo. La dose d’oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour pendant les 4 premières semaines et était augmentée à 9 g/jour pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaire d’efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au maintien du test de veille-sommeil (MWT). Tableau 4 Résumé du MWT de l’essai 2 ESSAI 2 Groupe de dose Valeur de référence Endpoint Changement médian par rapport à la valeur de référence Endpoint comparé au placebo Placebo (56) 9,9 6,9 -2,7 - Oxybate de sodium (55) 11,5 11,3 0,16 < 0,001 Modafinil (63) 10,5 9,8 -0,6 0,004 Oxybate de sodium + modafinil (57) 10,4 12,7 2,3 < 0,001 12 L’essai 3 a inclus 136 patients narcoleptiques présentant une cataplexie modérée à sévère (médiane 21 attaques de cataplexie par semaine) à la valeur de référence. Le critère d’efficacité primaire dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie. Tableau 5 Résumé des résultats de l’essai 3 Dose Nombre de sujets Attaques de cataplexie Essai 3 Valeur de référence Changement médian par rapport à la valeur de référence Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p-valeur) Valeur médiane des attaques/semaine Placebo 33 20,5 -4 - 3,0 g/jour 33 20,0 -7 0,5235 6,0 g/jour 31 23 -10 0,0529 9,0 g/jour 33 23,5 -16 0,0008 L’essai 4 a inclus 55 patients narcoleptiques qui ont pris de l’oxybate de sodium en ouvert pendant 7 à 44 mois. Les patients étaient randomisés pour poursuivre le traitement par l’oxybate de sodium à dose stable ou par du placebo. L’essai 4 était destiné à évaluer spécifiquement l’efficacité en continu de l’oxybate de sodium après une longue utilisation. Le critère primaire d’efficacité dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie. Tableau 6 Résumé des résultats de l’essai 4 Groupe Nombre de sujets Attaques de cataplexie Essai 4 Valeur de référence Changement médian par rapport à la valeur de référence Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p-valeur) Valeur médiane des attaques/2 semaines Placebo 29 4,0 21,0 - Oxybate de sodium 26 1,9 0 p < 0,001 Dans l’essai 4, la réponse était similaire en nombre pour les patients traités aux doses de 6 à 9 g/jour, mais aucun effet n’a été mis en évidence chez les patients traités à des doses inférieures à 6 g/jour. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques L’absorption de l’oxybate de sodium est rapide et presque complète après administration orale ; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. L’oxybate de sodium est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n’est pas linéaire ; l’aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de 4,5 g à 9 g. La pharmacocinétique n’est pas modifiée lors de prises répétées. Absorption L’oxybate de sodium est absorbé rapidement après administration orale avec une biodisponibilité absolue d’environ 88 %. Les pics moyens de concentrations plasmatiques (1er et 2ème pics) ont été respectivement de 78 et 142 µg/ mL, après administration d’une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d’intervalle. Dans 8 études pharmacocinétiques, le temps moyen d’atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n’ont pas été étudiées. L’administration d’oxybate de sodium 13 immédiatement après un repas riche en graisses entraîne un retarde d’absorption (augmentation du Tmax moyen de 0,75 h à 2,0 h) ainsi qu’une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58 % en moyenne et de l’exposition systémique (AUC) de 37 %. Distribution L’oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190-384 mL/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 3 à 300 µg/mL, moins de 1 % est lié aux protéines plasmatiques. Biotransformation Les études chez l’animal montrent que le métabolisme est la principale voie d’élimination de l’oxybate de sodium ; avec production de dioxyde de carbone et d’eau par le cycle de l’acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par β-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique liée au NADP+ , la GHB déshydrogénase catalysant la transformation de l’oxybate de sodium en semialdéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semialdéhyde succinique. L’acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l’oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d’α-cétoglutarate. Une autre voie fait intervenir une β-oxydation et le 3,4-dihydroxybutyrate pour conduire à la formation d’acétyl-CoA ; l’acétyl-Co-A entre dans le cycle de l’acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d’eau. Aucun métabolite actif n’a été identifié. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains poolés ont montré que l’oxybate de sodium n’inhibe pas de façon significative l’activité des isoenzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu’à une concentration de 3 mM (378 µg/mL). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques. Elimination L’élimination de l’oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de 5 % sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine 6 à 8 heures après administration. L’excrétion fécale est négligeable. Patients âgés La pharmacocinétique de l’oxybate de sodium étudiée chez un nombre limité de patients âgés de plus de 65 ans n’a pas été différente de celle observée chez des patients âgés de moins de 65 ans. Population pédiatrique La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée. Insuffisance rénale Le rein n’intervenant pas de façon significative dans l’excrétion de l’oxybate de sodium, aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale ; aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l’oxybate de sodium n’est attendu. Insuffisance hépatique L’oxybate de sodium subit un métabolisme pré-systémique significatif (premier passage hépatique). Après administration d’une dose orale unique de 25 mg/kg, l’AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 ml/min/kg chez le patients de classe A (sans ascite) et à 4,1 ml/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d’élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C comparativement aux sujets témoins (t1/2 moyenne de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, la dose initiale d’oxybate de sodium sera réduite de moitié et les réponses aux augmentations de dose seront suivies avec attention (voir rubrique 4.2). Ethnie Les effets du métabolisme de l’oxybate de sodium dans les différents groupes ethniques n’ont pas été évalués. 14 5.3 Données de sécurité précliniques L’administration répétée d’oxybate de sodium chez le rat (90 jours et 26 semaines) et chez le chien (52 semaines) n’a pas mis en évidence de modifications significatives des paramètres biochimiques et d’altérations micro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ont été principalement une sédation, une diminution de la consommation alimentaire, ainsi que des modifications secondaires du poids corporel, augmentation du poids corporel et du poids des organes. L’exposition des rats et des chiens à la NOEL était plus faible (∼50 %) que chez l’homme. L’oxybate de sodium n’a été ni mutagène, ni clastogène lors des études in vitro et in vivo. La gamma butyrolactone, un des précurseurs du GHB testé chez le rat à des doses équivalentes à celles attendues chez l’homme (1,21-1,64 fois), a été considérée (classification NTP) comme noncarcinogène chez le rat et possiblement carcinogène chez la souris, en raison d’une légère augmentation du nombre des phéochromocytomes difficilement interprétable du fait d’une mortalité importante dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat aucune tumeur attribuée à l’oxybate de sodium n’a été mise en évidence. Le GHB n’a pas eu d’effet sur l’accouplement, la fertilité et sur le spermogramme ; il n’a pas provoqué de toxicité embryofoetale chez des rates exposées à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l’exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une toxicité chez la mère n’a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère foetotoxicité a été observée. Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble à celle produite par l’alcool, la morphine et certains médicaments GABA-mimétiques. Les études d’auto-administration chez le rat, la souris et le singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance au GHB ainsi que la tolérance croisée à l’alcool et au baclofène ont été clairement établies chez les rongeurs. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Eau purifiée Acide malique pour ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour ajustement du pH 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. 6.3 Durée de conservation 5 ans. Après la première ouverture : 40 jours. Après dilution dans les godets doseurs, la préparation doit être utilisée dans les 24 heures. 6.4 Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3. Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3. 15 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation 180 mL de solution dans un flacon ovale ambré en PET de 240 mL scellé par un opercule en plastique et fermé avec un bouchon de sécurité enfant en PEHD/polypropylène avec un joint d’étanchéité. Chaque étui contient un flacon, un adaptateur en PEBD constitué d’une valve Silastic Biomedical ETR Elastomer, d’une valve de retenue en co-polymère d’acrylonitrile butadiène et styrène et d’un tube en PEBD, un dispositif de mesure (seringue en polypropylène), deux godets doseurs en polypropylène et deux bouchons de sécurité enfant en HDPE. 6.6 Précautions particulières pour l’utilisation et la manipulation Pas d’exigence particulière 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL 1 3 WE Royaume Uni 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/05/312/001 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 13 octobre 2005 Date du dernier renouvellement : 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu/ 16 ANNEXE II A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE OU D’UTILISATION C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT 17 A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE Royaume-Uni B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION Médicament soumis à prescription médicale spéciale et restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2). C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie. Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents doivent être soumis en même temps. • Mesures additionnelles de minimisation du risque Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit élaborer un programme d'éducation pour Xyrem afin de veiller à ce que les médecins susceptibles de prescrire Xyrem soient informés de la posologie de Xyrem et des risques importants. Les quatre composants de ce programme global sont*1 : • Une liste pour les professionnels de santé (documents d'initiation de traitement): pour rappeler aux médecins de vérifier les contre-indications, mises en garde et précautions d’emploi dans le RCP, 1 Les documents décrits sont ceux du PGR européen, ils ne sont pas tous identiques aux documents déjà mis en place en France. 18 en soulignant en particulier le fait que Xyrem peut provoquer des dépressions du SNC et des dépressions respiratoires, que l'alcool peut entraîner la potentialisation de la dépression du SNC et qu’il existe un risque d’abus avec Xyrem. • Une fiche d’information patient avec les réponses aux questions fréquentes (à remettre au patient): pour fournir aux patients des réponses à certaines questions qu'ils pourraient avoir sur Xyrem. • Une brochure « Comment prendre de Xyrem » (à remettre au patient): pour fournir aux patients des informations relatives à l'utilisation de Xyrem. • Une carte patient (à remettre au patient): pour rappeler aux patients, aux médecins et/ou aux pharmaciens les informations de sécurité importantes liées à l'utilisation de Xyrem. Le titulaire de l’AMM a mis en place un programme de distribution contrôlée qui améliore les contrôles existants pour Xyrem afin de cibler les patients souffrant de narcolepsie, tout en minimisant le risque de détournement de Xyrem par ceux qui cherchent à en faire un mésusage. 19 ANNEXE III ETIQUETAGE ET NOTICE 20 A. ETIQUETAGE 21 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Boîte et flacon 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Xyrem 500 mg/mL, solution buvable Oxybate de sodium 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Chaque mL de solution contient 500 mg d’oxybate de sodium 3. LISTE DES EXCIPIENTS 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Flacon de 180 mL de solution buvable 5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation. Voie orale. 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Ce médicament doit être utilisé dans les 40 jours après la première ouverture. Après dilution dans les godets doseurs, la préparation doit être utilisée dans les 24 heures. 22 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE. Royaume-Uni. 12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/05/312/001 13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D’UTILISATION 16. INFORMATION EN BRAILLE Xyrem 500 mg/mL (sur la boîte uniquement) 23 B. NOTICE 24 Notice : Information du patient Xyrem 500 mg/mL, solution buvable Oxybate de sodium Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice : 1. Qu’est-ce que Xyrem et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xyrem 3. Comment prendre Xyrem 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Xyrem 6. Contenu de l’emballage et autres informations 1. Qu’est-ce que Xyrem et dans quel cas est-il utilisé Xyrem contient le principe actif oxybate de sodium Xyrem agit en consolidant la durée du sommeil nocturne, mais son mécanisme d’action exact est inconnu. Xyrem est un médicament utilisé dans le traitement de la narcolepsie chez les adultes présentant une cataplexie. La narcolepsie se caractérise par des troubles du sommeil pouvant comporter une somnolence diurne, ainsi qu’une cataplexie, des paralysies du sommeil, des hallucinations et un sommeil de mauvaise qualité. La cataplexie se caractérise par une brutale faiblesse musculaire ou une paralysie sans perte de conscience déclenchée par une réaction émotionnelle soudaine telle que colère, peur, joie, éclats de rire ou surprise. 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xyrem Ne prenez jamais Xyrem - Si vous êtes allergique à l’oxybate de sodium ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (listé en rubrique 6). - Si vous avez un déficit en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase (maladie métabolique rare). - Si vous souffrez de dépression grave. - Si vous êtes traité par des médicaments opiacés ou des barbituriques. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Xyrem : - si vous avez des problèmes respiratoires ou pulmonaires (particulièrement si vous êtes obèse), car Xyrem peut causer des difficultés pour respirer; - si vous souffrez ou avez souffert d’une dépression ; 25 - si vous avez une insuffisance cardiaque, de l’hypertension (pression sanguine élevée), des problèmes hépatiques ou rénaux, la posologie devra être ajustée ; - si vous avez déjà abusé de médicaments ; - si vous êtes épileptique, l’utilisation de Xyrem n’étant pas recommandée dans ce cas ; - si vous souffrez de porphyrie (maladie métabolique peu fréquente). Si vous êtes concerné par l’une de ces situations, veuillez informer votre médecin avant de prendre Xyrem. Pendant le traitement par Xyrem, si vous souffrez d’incontinence (urinaire ou fécale), de confusion, d’hallucinations, d’épisodes de somnambulisme ou de troubles de la pensée, vous devez informer votre médecin immédiatement. Bien que ces effets soient peu fréquents, s’ils surviennent, ils sont habituellement légers à modérés. Si vous êtes âgé, votre médecin vous surveillera avec attention, afin de contrôler les effets de Xyrem. Xyrem a un risque d’abus bien connu. Des cas de dépendance sont apparus après utilisation illicite de l’oxybate de sodium. Votre médecin vous demandera si vous avez un jour abusé de médicaments avant que vous ne commenciez et pendant votre traitement par Xyrem. Enfants et adolescents Ne pas donner ce médicament aux enfants et adolescents. Autres médicaments et Xyrem Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre tout autre médicament. En particulier, Xyrem ne doit pas être pris en même temps que des médicaments contre l’insomnie ou des médicaments réduisant l’activité du système nerveux central (le système nerveux central est composé du cerveau et la moelle épinière). Vous devez également prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez les catégories de médicaments suivantes : • Médicaments qui augmentent l’activité du système nerveux central et antidépresseurs • Médicaments qui sont transformés par des voies similaires par l’organisme (par ex. valproate, phénytoïne ou éthosuximide qui sont utilisés pour le traitement des crises d’épilepsie). • Topiramate (utilisé pour le traitement de l’épilepsie) • Si vous prenez du Valproate, votre dose quotidienne de Xyrem devra être ajustée (voir rubrique 3) car ceci pourrait conduire à des interactions Xyrem avec des aliments, boissons et alcool Vous ne devez pas boire d’alcool pendant votre traitement par Xyrem, car les effets de ce médicament peuvent être augmentés. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Très peu de femmes ont pris Xyrem pendant leur grossesse et quelques-unes d’entre elles ont eu un avortement spontané. Le risque associé à la prise de Xyrem pendant la grossesse n’est pas connu. L’utilisation de Xyrem chez la femme enceinte ou essayant de l’être n’est donc pas recommandé. Le passage de Xyrem dans le lait maternel n’est pas connu. En cas de traitement par Xyrem, l’allaitement doit être interrompu. 26 Conduite de véhicules et utilisation de machines La prise de Xyrem a des conséquences sur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Ne conduisez pas, n’utilisez pas de machines ou d’outils, ne démarrez pas une activité dangereuse ou nécessitant une vigilance particulière pendant au moins 6 heures après la prise de Xyrem. Lorsque vous prenez Xyrem pour la première fois, jusqu’à ce que vous sachiez si ce médicament vous fait dormir le lendemain, soyez très prudent quand vous conduirez un véhicule, utiliserez une machine ou ferez toute activité potentiellement dangereuse ou nécessitant une vigilance particulière. Xyrem contient du sodium Vous devez contrôler votre consommation de sel car Xyrem contient du sodium (présent dans le sel de table) ce qui pourrait vous affecter si vous avez déjà eu des problèmes d’hypertension artérielle, des problèmes cardiaques ou rénaux. Si vous prenez deux doses de 2,25 g d’oxybate de sodium chaque soir, vous absorbez 0,82 g de sodium. Si vous prenez deux doses de 4,5 g d’oxybate de sodium chaque soir, vous absorbez 1,6 g de sodium. Vous devrez peut-être limiter votre consommation de sel. 3. Comment prendre Xyrem Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. La dose initiale recommandée est de 4,5 g/jour, à répartir en 2 prises égales de 2,25 g/dose. Votre médecin peut augmenter progressivement votre dose jusqu’à une dose maximale de 9 g/jour à répartir en deux prises égales de 4,5 g/dose. Prenez Xyrem par voie orale, 2 fois chaque soir. La première dose doit être prise juste avant le coucher et la deuxième 2h30 à 4 heures plus tard. Vous pouvez utiliser un réveil pour être sûr de vous réveiller pour prendre la seconde dose. La nourriture diminue la quantité de Xyrem absorbée par votre organisme. C’est pourquoi, il est préférable de prendre Xyrem à un horaire fixe 2 à 3 heures après un repas. Préparez les deux doses avant de vous coucher. Prenez les doses dans les 24 heures suivant leur préparation. Si vous prenez du valproate associé à Xyrem, la dose de Xyrem devra être adaptée par votre médecin. La dose initiale recommandée de Xyrem, lors de l’association avec le valproate, est de 3,6 g par jour, divisée en 2 doses égales de 1,8 g. Prenez la 1ére dose lorsque vous allez au lit et la 2éme dose 2,5 à 4 heures plus tard. Si vous avez des problèmes rénaux, vous devrez envisager des mesures diététiques afin de réduire votre consommation de sel. Si vous avez des problèmes hépatiques, la dose initiale doit être réduite de moitié. Votre médecin pourra augmenter progressivement votre dose. Instructions pour la préparation de la dilution de Xyrem Les instructions suivantes expliquent la préparation de Xyrem. Merci de les lire avec attention et de les suivre étape par étape. Pour vous aider, la boîte de Xyrem contient 1 flacon de médicament, une seringue doseuse et 2 godets doseurs avec bouchons de sécurité enfant. 1. Enlevez le bouchon du flacon en appuyant dessus, tout en tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (vers la gauche). Ensuite, posez le flacon en position verticale sur une table. Avant la première utilisation, l’opercule en plastique scellé sur le flacon doit être retiré. Puis, en tenant toujours le flacon en position verticale, insérez l’adaptateur sur le goulot. Cette opération n’est réalisée qu’une seule fois, lors de la première utilisation. L’adaptateur reste ensuite sur le flacon pour les utilisations suivantes. 27 2. Introduisez la pointe de la seringue doseuse au centre de l’ouverture et appuyez fermement (voir figure 1). 3. Tenez le flacon et la seringue d’une main et, de l’autre main, tirez sur le piston jusqu’à la graduation correspondant à la dose prescrite. Remarque : la solution ne pourra être prélevée que si le flacon est maintenu en position verticale (voir figure 2). 4. Retirez la seringue du flacon. Videz le contenu de la seringue dans un des deux godets doseurs en appuyant sur le piston (voir figure 3). Répétez cette étape pour le second godet doseur. Puis ajoutez environ 60 mL d’eau (soit environ 4 cuillères à soupe) dans chaque godet doseur. 5. Fermez les deux godets doseurs à l’aide des bouchons de sécurité enfant fournis, en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre (voir figure 4). Rincez la seringue avec de l’eau. 6. Juste avant d’aller vous coucher, placez votre seconde dose près de votre lit. Vous aurez peut- être besoin d’un réveil pour pouvoir prendre votre seconde dose au moins 2h30 mais pas plus de 4 heures après la prise de la première dose. Otez le bouchon du premier godet doseur en appuyant dessus tout en tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. Buvez la première dose lorsque vous serez assis sur votre lit puis refermez le godet doseur et allongezvous immédiatement. Figure 1 Figure 2 Figure 3 Figure 4 28 7. Lorsque vous vous réveillerez 2h30 à 4 heures plus tard, enlevez le bouchon du deuxième godet doseur. Buvez la seconde dose entièrement, assis sur votre lit, puis refermez le godet doseur et allongez-vous de nouveau pour continuer à dormir. Si vous avez l’impression que les effets de Xyrem sont trop forts ou trop faibles, veuillez en parler à votre médecin ou à votre pharmacien. Si vous avez pris plus de Xyrem que vous n’auriez dû Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure : agitation, confusion, troubles des mouvements, atteinte respiratoire, vision trouble, transpiration abondante, mal de tête, vomissements, diminution de la conscience conduisant au coma et crises convulsives. Si vous avez pris plus de Xyrem que vous n’auriez dû, ou si vous en avez pris par accident, prévenez immédiatement les urgences médicales. Munissez-vous du flacon, même si celui-ci est vide. Si vous oubliez de prendre Xyrem Si vous avez oublié de prendre la première dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez et continuez votre traitement comme d’habitude. Si vous avez oublié de prendre la seconde dose, sautez cette dose et ne prenez pas de Xyrem jusqu’à la nuit suivante. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Xyrem Vous devez poursuivre votre traitement par Xyrem aussi longtemps que votre médecin vous l’aura indiqué. En cas d’arrêt du traitement, vous pouvez constater une reprise de vos accès de cataplexie ainsi que la survenue d’insomnies, maux de tête, anxiété, vertiges, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations, troubles de la pensée. Si vous arrêtez de prendre Xyrem pendant plus de 14 jours consécutifs, vous devez consulter votre médecin, car vous devez reprendre Xyrem à une dose réduite. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont généralement légers à modérés. Si vous présentez un des symptômes suivants, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Très fréquents (pouvant survenir chez plus d’1 personne sur 10) : Nausées, sensations vertigineuses, maux de tête Fréquents (pouvant survenir chez 1 à 10 personnes sur 100) : Troubles du sommeil incluant insomnie, vision trouble, sensation de battements de cœur, vomissements, douleurs d’estomac, diarrhée, anorexie, appétit diminué, perte de poids, faiblesse, rêves anormaux, fatigue, sensation d’ébriété, paralysie du sommeil, somnolence, tremblements, confusion/désorientation, cauchemars, somnambulisme, incontinence nocturne, transpiration, dépression, crampes musculaires, œdème, chute, douleurs articulaires, douleur du dos, somnolence diurne excessive, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, troubles de la sensibilité en particulier du toucher, sensation anormale au toucher, sédation, goût anormal, anxiété, difficulté d’endormissement de milieu de nuit, nervosité, sentiment de tournis (vertige), incontinence urinaire, essoufflement, ronflement, nez bouché, éruption cutanée, inflammation des sinus, inflammation du nez et de la gorge, augmentation de la pression sanguine Peu fréquents (pouvant survenir chez 1 à 10 personnes sur 1000) : Psychose (trouble mental pouvant comporter hallucinations, discours incohérent, comportement agité et confus), paranoïa, troubles de la pensées, hallucinations, agitation, tentative de suicide, difficulté 29 d’endormissement, syndrome des jambes sans repos, manque de mémoire, myoclonies (contractions involontaires des muscles), défécation involontaire, hypersensibilité Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : Convulsions, diminution de l’amplitude ou de la fréquence respiratoire, urticaire, idées suicidaires, arrêts brefs de la respiration pendant le sommeil, humeur euphorique, sécheresse de la bouche, œdème du visage (angioedème), déshydratation. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament. 5. Comment conserver Xyrem Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après (EXP). La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. Après dilution dans le gobelet doseur, la préparation doit être utilisée dans les 24 heures. Toute solution non utilisée dans les 40 jours après la première ouverture du flacon devra être jetée. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. Contenu de l’emballage et autres informations Que contient Xyrem - La substance active est l’oxybate de sodium : Chaque mL contient 500 mg d’oxybate de sodium. - Les autres composants sont : eau purifiée, acide malique et hydroxyde de sodium. Qu’est-ce que Xyrem et contenu de l’emballage extérieur Xyrem est conditionné dans un flacon en plastique brun de 240 mL, contenant 180 mL de solution buvable et fermé par un bouchon de sécurité enfant. Le flacon est fourni avec un opercule en plastique scellé sur le goulot en dessous du bouchon. Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur, une seringue graduée en plastique, deux godets doseurs et deux bouchons de sécurité enfant. Xyrem est une solution claire à légèrement opalescente. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3WE, Royaume-Uni. Votre médecin a dû vous remettre du matériel d’information comprenant des explications sur la façon de prendre le médicament, des réponses aux questions fréquemment posées par les patients et une carte patient. Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : 30 België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 10 234 6800 (Suomija) България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49 Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: +32 / (0)2 559 92 00 Česká republika UCB s.r.o. Tel: +420 221 773 411 Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel: +36-(1) 391 0060 Danmark UCB Nordic A/S Tlf: +45 / 32 46 24 00 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: +49 /(0) 2173 48 4848 Nederland UCB Pharma B.V. Tel: +31 / (0)76-573 11 40 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 10 234 6800 (Soome) Norge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00 Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: +30 / 2109974000 Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 (1) 291 80 00 España UCB Pharma, S.A. Tel: +34 / 91 570 34 44 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel: +48 22 696 99 20 France UCB Pharma S.A. Tél: +33 / (0)1 47 29 44 66 Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: +351 / 21 302 5300 Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46 România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: +40 21 300 29 04 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: +353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: +386 1 589 69 00 Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: +421 (0) 2 5920 2020 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: +39 / 02 300 791 Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: +358 10 234 6800 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/S Tel: +46 / (0) 40 29 49 00 31 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 10 234 6800 (Somija) United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’information Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu. 32 ANNEXE IV CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ 33 Conclusions scientifiques Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur le PSUR concernant l’oxybate de sodium, les conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes : Au cours de la période considérée, le titulaire de l’AMM de Xyrem a examiné et considéré comme étant confirmés deux signaux (angioedème et sécheresse de la bouche) et a proposé d'aligner l’Information Produit de leur médicament sur ces informations. Le gonflement du visage a été mis sous surveillance particulière à la demande du CHMP en 2008. Une recherche dans la base de données de sécurité du titulaire de l’AMM avec la requête standardisée MedDRA (SMQ) angioœdème a identifié 1.965 cas pour le terme large et 601 pour le terme étroit. Les cas médicalement confirmés avec un début précoce ont été analysés dans les détails et l'implication de l'oxybate de sodium ne pouvait être exclue, en particulier un dechallenge positif a été décrit dans 8 cas et un rechallenge positif dans deux cas évocateurs d'une réaction allergique avec des manifestations telles qu’œdème du visage, des yeux et de la bouche. La sécheresse de la bouche était sous surveillance particulière depuis 2007, et une recherche dans la base de données de sécurité du titulaire de l’AMM avec sécheresse de la bouche, lèvres sèches et soif comme termes préférentiels , a permis d’identifier 601 cas. L'analyse des cas médicalement confirmés avec un délai d'apparition court a révélé la présence de facteurs confondants, essentiellement des médicaments concomitants, mais leur contribution à l'événement n'a pas pu être évaluée en raison du manque d'information. Il convient de noter que les médicaments concomitants les plus couramment utilisés pour le traitement de la narcolepsie sont connus pour induire une sécheresse de la bouche. Compte tenu de ce qui précède et de l'absence de preuve qu'un tel effet pourrait être relié au traitement ou une manifestation de la maladie sous-jacente, ce signal a été considéré comme confirmé. Ces deux risques sont également considérés comme pertinents pour Natrija oksibutirats Kalceks. Par conséquent, compte tenu des données disponibles concernant l'oxybate de sodium, le PRAC a considéré que les modifications de l’information produit étaient justifiées. Le CHMP est d'accord avec les conclusions scientifiques faites par le PRAC. Motifs recommandant la modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l’oxybate de sodium, le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque des médicaments contenant de l’oxybate de sodium est favorable sous réserve des modifications proposées dans l’information produit. Le CHMP recommande que les termes de l’autorisation de mise sur le marché soient modifiés.
