Etude cas-témoins sur les facteurs de risque de la narcolepsie suite à une exposition aux vaccins anti-H1N1. Réalisée par le Professeur Yves Dauvilliers (INSERM Montpellier) et le Docteur Pariente (CHRU Bordeaux et INSERM Bordeaux.)
Etude NarcoFlu-VF
(NarcoFlu VAESCO-France)
–
Grippe, Vaccination Antigrippale et Narcolepsie : contribution française à l’étude cas-témoins européenne
RAPPORT FINAL
Version 2.0 du 6 août 2012
CENTRE HOSPITALIER ET UNIVERSITAIRE DE BORDEAUX
INSERM
UNIVERSITE BORDEAUX SEGALEN
SERVICE DE PHARMACOLOGIE
CIC-P 0005 PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE
Table des matières
- Investigateur coordinateur Dr Antoine PARIENTE INSERM CIC 0005 Pharmaco-Epidémiologie Université de Bordeaux – CHU de Bordeaux
- Investigateur Principal Pr Yves DAUVILLIERS Centre de Référence Nationale Narcolepsie
- ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de Santé
- CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use
- CNAM-TS Caisse Nationale d’Assurance Maladies des Travailleurs Salariés
- CRF Case Report Form (Cahier d’Observation)
- DIP Date Index Principale
- DIS Date Index Secondaire
- ECDC European Centre for Disease prevention and Control
- IMC Indice de Masse Corporelle
- LCR Liquide Céphalo-Rachidien
- MPA Medicinal Product Authority
- PDSS Pediatric Daytime Sleepiness Scale (échelle pédiatrique de somnolence diurne)
- QT Questionnaire Téléphonique
- SDE Somnolence Diurne Excessive
- THL Terveydenja Hyvinvoinnin Laitos (Finlande) – Institut National pour la santé et le
bien-être - TILE Test Itératif de la Latence d’Endormissement
- VAESCO Vaccine Adverse Event Surveillance & Communication
- Introduction 7
- Objectifs 9
- Méthodes 9
- Définition, identification et inclusion des cas et des témoins 9
- Définition, identification et inclusion des cas 9
- Définition, identification et inclusion des témoins 10
- Prélèvements sanguins 11
- Comité de Validation des cas 11
- Recueil des données 12
- Analyse statistique 12
- Principes généraux 12
- Description et comparaison des caractéristiques des cas et des témoins 12
- Facteurs associés à la narcolepsie 13
- Description et comparaison des caractéristiques des cas exposés et non exposés à la vaccination anti- H1N1 13
- Méthode d’analyse 14
- Analyse descriptive des cas et des témoins 14
- Analyse des facteurs associés à la narcolepsie 14
- Analyse descriptive des cas exposés et non exposés à la vaccination anti-H1N1 15
- Résultats 16
- Centres participants 16
- Population d’étude 16
- Population source 16
- Effectifs des différentes populations étudiées 16
- Description des cas et des témoins 19
- Population des “cas et des témoins” 19
- Caractéristiques générales des sujets 20
- Antécédents familiaux et médicaux 22
- Antécédents infectieux à la date index principale 25
- Expositions aux vaccins à la date index principale 25
- Analyses cas-témoins 28
- Analyses réalisées selon la date index principale 28
- Analyses réalisées selon la date index secondaire 32
- Analyses réalisées selon la date d’apparition de la SDE 34
- Analyses de sensibilité réalisées à partir de l’analyse utilisant la date index principale 34
- Description des cas exposés et non exposés à la vaccination anti H1N1 37
- Population des “cas exposés et non exposés” 37
- Caractéristiques socio-démographiques 38
- Symptômes de la narcolepsie 39
- Autres données cliniques 41
- Description des cas exposés et non exposés selon la période et selon l’âge 49
- Discussion 52
- Conclusion 54
- Références bibliographiques 55
- Annexes 56
Sommaire des tableaux et des figures-4
Sommaire des tableaux
- Tableau I : Caractéristiques générales des cas et des témoins 21
- Tableau II : Antécédents familiaux et médicaux chez les cas et les témoins 23
- Tableau III : Exposition des cas et des témoins aux vaccins à la date index principale 26
- Tableau IV : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la narcolepsie
(date index principale) 29 - Tableau V : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la narcolepsie
sur la période 1er octobre 2009-30 juin 2010 (date index principale).30 - Tableau VI : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la narcolepsie
sur la période 1er juillet 2010-30 avril 2011 (date index principale) 30 - Tableau VII : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la narcolepsie
chez les cas âgés de moins de 19 ans et leurs témoins assortis (date index principale) 30 - Tableau VIII : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la
narcolepsie chez les cas âgés de 19 ans et plus et leurs témoins assortis (date index principale) ..30 - Tableau IX : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la narcolepsie
(date index secondaire) 35 - Tableau X : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la narcolepsie
sur la période 1er octobre 2009-30 juin 2010 (date index secondaire) 36 - Tableau XI : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la narcolepsie
sur la période 1er juillet 2010-30 avril 2011 (date index secondaire) 36 - Tableau XII : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la narcolepsie
chez les cas âgés de moins de 19 ans et leurs témoins assortis (date index secondaire) 36 - Tableau XIII : Modèle de régression logistique conditionnelle : facteurs de risque de la
narcolepsie chez les cas âgés de 19 ans et plus et leurs témoins assortis (date index secondaire).36 - Tableau XIV : Caractéristiques socio-démographiques des cas exposés/non exposés 38
- Tableau XV : Caractéristiques des épisodes de
C’est la perte brutale de tonus musculaire. Cette perte peut être totale et entraîne obligatoirement la chute de la personne. Elle peut être partielle et touche souvent les muscles du visage qui se relâchent, les joues sont “flasques”, il devient impossible de parler correctement, les jambes se dérobent, la main lâche ce qu’elle tient. Cela se produit pratiquement toujours sous l’emprise d’une émotion forte : rire (surtout), surprise, joie, douleur, colère, activité sexuelle, etc..
chez les cas exposés/non exposés 40
- Tableau XVI. Chronologie et délais entre installation des symptômes de narcolepsie et dates
index chez les cas 43 - Tableau XVII : Données de vaccination contre la grippe H1N1 chez les cas exposés 44
- Tableau XVIII. Exploration du sommeil des cas exposés/non exposés 46
- Tableau XIX. Typage HLA et concentration d’hypocrétine-1 dans le LCR chez les cas
exposés/non exposés.48
Sommaire des figures
- Figure 1 : Eligibilité des patients narcoleptiques dans les études VAESCO et NarcoFlu-VF au
regard des périodes d’études définies et des différentes définitions de la date index (DI) 10 - Figure 2: Population d’étude dans l’étude NarcoFlu-VF 18
- Figure 3: Effectifs des cas et des témoins selon la date index principale..19
- Figure 4: Effectifs des cas et des témoins selon la date index secondaire 32
- Figure 5: NarcoFlu-VF .37
- Figure 6 : Chronologie des trois dates index chez les cas exposés et non exposés (en mois) 42
1 INTRODUCTION
D’octobre 2009 à février 2010, d’importantes campagnes de vaccination contre la grippe H1N1 ont été mises en place en Europe et dans le monde, à la suite des premières estimations de mortalité associée à cette infection. Ces données extrêmement inquiétantes, établies en particulier à partir des observations réalisées au Mexique où cette pandémie avait débuté, faisaient craindre la survenue de véritables catastrophes sanitaires. Ceci a contraint les états à développer et déployer en très peu de temps un dispositif de soins permettant la vaccination d’une grande partie de la population, et les laboratoires pharmaceutiques développer et produire très rapidement des vaccins permettant de débuter les campagnes massives d’immunisation à l’automne 2009.
Durant ces campagnes, différents vaccins ont été utilisés pour la vaccination des populations. Ils comprenaient : I) des vaccins sans adjuvants, soit fragmentés soit à sous-unités (le Panenza®, laboratoire Sanofi Pasteur, a été le plus utilisé en France), II) un vaccin sans adjuvant à virus entier inactivé (Celvapan®, très peu utilisé), III) des vaccins avec adjuvants, qui ont été les plus utilisés pendant les campagnes de vaccination.
Les deux vaccins avec adjuvants les plus utilisés en Europe (le Focetria®, laboratoire Novartis, et le Pandemrix®, laboratoire GSK), utilisaient un adjuvant à base de squalène. Dans le cas du Focetria®, il s’agissait de l’adjuvant MF59C1, déjà employé en particulier dans certains vaccins contre la grippe saisonnière d’utilisation limitée. Dans le cas du Pandemrix®, il s’agissait del’adjuvant AS03.
En France, la campagne de vaccination recommandait l’utilisation de vaccin sans adjuvant pour certaines populations : les enfants de 6 à 23 mois, les femmes enceintes et les personnes immunodéprimées. Les autres populations pouvaient être vaccinées avec un vaccin avec adjuvant. Les vaccins les plus utilisés en France pour la campagne 2009-2010 de vaccination contre la grippe H1N1 ont été, pour les vaccins sans adjuvant, le Panenza® (environ 1,6 millions de vaccinés), et pour les vaccins avec adjuvant, le Pandemrix® (environ 4,1 millions de vaccinés).
La surveillance de la sécurité de ces vaccins a en particulier concerné les populations à risques particuliers (femmes enceintes, populations identifiées pour la vaccination par vaccin sans adjuvant) ainsi que différents événements indésirables d’intérêt particulier parmi lesquels le risque d’anaphylaxie, certaines maladies auto-immunes, le risque de syndrome de Guillain-Barré… En effet, concernant cet événement par exemple, une incidence inhabituellement élevée de cas de Guillain-Barré avait été observée aux Etats-Unis après une campagne vaccinale ayant utilisé un vaccin inactivé contre la grippe porcine à virus H1N1 en 1976-77. 1. Au début de l’année 2010 cependant, des cas de narcolepsie ont commencé à être rapportés chez des sujets vaccinés contre la grippe A H1N1, en particulier des cas de narcolepsie avec cataplexie, observés chez des enfants 2.
La narcolepsie est une maladie rare, et la cause de somnolence diurne excessive la plus sévère chez l’homme, avec un fort retentissement sur les activités quotidiennes, les relations sociales, l’éducation, et l’activité professionnelle. La prévalence de la narcolepsie est semblable, estimée à 20–60 pour 100,000 dans les pays occidentaux, avec une incidence inférieure à 1/100,000 Personne-Années 3, 4. La symptomatologie clinique classique consiste en une tétrade de somnolence diurne excessive (Excessive Daytime Sleepiness, EDS), cataplexie, paralysie du sommeil et hallucination hypnagogique ; la cataplexie est l’unique symptôme spécifique de la narcolepsie. En raison de son association forte avec l’allèle HLA DQB1*0602 et un déficit en hypocrétine 5, une relation très rarement retrouvée dans la narcolepsie sans cataplexie et les autres troubles du sommeil, la narcolepsie avec cataplexie est considérée comme une entité spécifique. Cette association constitue par ailleurs l’un des arguments en faveur d’une hypothèse auto-immune de la narcolepsie 4.
L’été 2010 a vu se confirmer les soupçons portant sur une association possible entre vaccination anti-H1N1 et risque de narcolepsie. En août 2010, en Suède, la « Medicinal Product Authority (MPA) » a lancé une enquête portant sur la survenue de narcolepsie après vaccination anti-H1N1 et a publié un communiqué de presse sur ce sujet (le 17 août). Au cours de l’été 2010, la MPA suédoise a reçu 22 notifications de cas de narcolepsie, présentés comme des événements indésirables survenus après vaccination par Pandemrix®. Ces notifications concernaient des enfants âgés de 12 à 16 ans chez lesquels des symptômes compatibles avec une narcolepsie, diagnostiquée après investigation médicale approfondie, étaient survenus un à deux mois après la vaccination. Des notifications émanant de particuliers décrivant des symptômes similaires ont également été reçues. En Finlande, après 15 cas rapportés initialement, l’institut public de santé THL a recommandé, le 24 août, la suspension du Pandemrix® jusqu’ à ce que le risque potentiel de narcolepsie ait été exploré. Enfin, le 23 septembre, le CHMP a émis un communiqué de presse déclarant que des études complémentaires étaient nécessaires. Il a accepté le principe d’une étude cas-témoins telle que proposée dans la version 1.4 du protocole VAESCO sur Grippe, Vaccination anti-H1N1 et Narcolepsie. C’est dans ce contexte que l’ANSM (alors Afssaps) avait décidé de financer la réalisation, en France, d’une étude permettant à la fois de contribuer à l’étude européenne coordonnée par le consortium VAESCO et de poursuivre des objectifs spécifiques.
En février 2011, le National Institute for Health and Welfare finlandais a émis un communiqué portant sur les résultats d’une étude cas-témoins menée par la National Narcolepsy Taskforce dans laquelle une augmentation par 9 du risque de narcolepsie était mise en évidence pour la catégorie des 4-19 ans pour la période de 8 mois suivant la vaccination. Parmi les 60 cas retrouvés dans cette classe d’âge, 52 étaient vaccinés (pour une couverture vaccinale moyenne de 70 %). Le risque paraissait plus augmenté chez les 5-15 ans; aucun cas n’avait été observé chez les moins de 4 ans et l’étude ne retrouvait pas d’augmentation du risque chez les plus de 19 ans. Dans son communiqué, le National Institute for Health and Welfare concluait à la nécessité d’études complémentaires .
Depuis lors, plusieurs publications ont confirmé la possibilité d’une augmentation du risque de narcolepsie secondaire à la vaccination anti H1N1, l’essentiel des informations portant sur une augmentation potentielle du risque liée à l’utilisation du vaccin Pandemrix® 7-11. Certaines publications soulignaient cependant, pour l’étude de cette association, la difficulté représentée par la possibilité d’une augmentation du risque de narcolepsie liée également à l’infection grippale H1N1 en elle-même 12, 13.
Le présent rapport détaille les résultats de l’étude Narcoflu-VF, portant sur l’étude des facteurs de risque de narcolepsie et sur la comparaison des caractéristiques des cas de narcolepsie exposés et non exposés aux vaccins anti-H1N1, réalisée au cours de cette période entre le 23 août 2011 (date du 1er patient inclus) et le 30 avril 2012 (date du dernier questionnaire téléphonique réalisé). Une partie des cas et des témoins inclus dans l’étude Narcoflu-VF ont contribué à l’étude cas-témoins européenne VAESCO dont le rapport a été remis à l’ECDC en juillet 2012.
Suite de l’etude:
Etude NarcoFlu-VF (NarcoFlu VAESCO-France) : Grippe, vaccination antigrippale et narcolepsie : contribution française à l’étude cas-témoins européenne. Août 2012
